Ist loperamid rezeptfrei

Reisedurchfall ist in der Regel definiert als drei oder mehr lose Stühle während eines Tages in Kombination mit mindestens einem der Symptome Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfe, Spannungen oder blutiger Stuhl während oder kurz nach einer Auslandsreise. Reisedurchfall ist die Krankheit, von der Reisende am häufigsten betroffen sind [1]. Die Krankheit ist selten schwerwiegend und heilt in der Regel selbst, aber sie verursacht einen erheblichen Krankenstand.

Darüber hinaus leiden bis zu 10 Prozent unter chronischen Darmproblemen, die nach Beseitigung einer Infektion noch Monate oder sogar Jahre andauern können [2]. Reisedurchfall kann mit Rehydration, Motilitätshemmern und Antisekretorika sowie Antibiotika behandelt werden.
In diesem Artikel wird die Wirksamkeit und Sicherheit älterer Motilitätshemmer und Loperamid erörtert, wie Loperamid heute in schwedischen Kliniken für Infektionskrankheiten verschrieben wird und ob Loperamid stärker in den Vordergrund gerückt werden sollte.

Platz in den Behandlungsempfehlungen.

Loperamid
Loperamid ist ein orales opioidähnliches Medikament, das in den frühen 1970er Jahren eingeführt wurde. Unbedeutende Mengen laufen im systemischen Kreislauf ab und ein noch kleinerer Teil durchdringt die Blut-Hirn-Schranke, so dass eine zentrale morphinähnliche Wirkung mit zentral vermittelter Darmmotilitätshemmung praktisch nicht vorhanden ist [5].

Loperamid ist in erster Linie sekretionshemmend, teilweise durch Bindung an μ-Opiatrezeptoren in der Darmschleimhaut und teilweise über nicht-opiatrezeptorabhängige Mechanismen. In höheren Dosen wirkt Loperamid über μ-Opiat-Rezeptoren im Plexus myentericus des Darms als Inhibitor der Motilität. Loperamid wird in Schweden und den meisten Teilen der Welt ohne Rezept verkauft.
Das Medikament wird von der Medical Products Agency [6] im Allgemeinen als frühe Selbstbehandlung für Reisende mit leichtem bis mittelschwerem Reisedurchfall empfohlen und hat sich in mehreren Studien als Ergänzung zu Antibiotika auch bei Reisedurchfall mit schwererem Krankheitsbild [7].

In den schwedischen Gesundheitsprogrammen [8] wird jedoch die Möglichkeit der Zugabe von Loperamid zu Antibiotika nicht erwähnt.

Wirkung im Darm
Der Darm verstoffwechselt täglich etwa acht Liter Flüssigkeit, die zum größten Teil wieder aufgenommen wird. Viele Darmpathogene, vor allem Enterotoxin-produzierende E. coli (ETEC) und V-Cholerae, sezernieren Enterotoxine, die über ATP-abhängige Na/K-Pumpen den aktiven Wassertransport der Enterozyten aktivieren (sekretorischer Durchfall).

Hier hat Loperamid eine direkte antisekretorische Wirkung, die in Abwesenheit von Enterotoxin nicht in gleichem Maße zu sehen ist. Bei anderen Organismen wie Shigellen, Campylobacter und Salmonellen ist die Pathogenese anders. Zugegebenermaßen gibt es oft eine sekretorische Komponente, die durch Enterotoxin verursacht wird, aber ein invasiveres Bild kann dominieren. Der Mikroorganismus dringt in die Schleimhaut ein und führt zu Entzündungen und Geschwüren.

Blut und Plasma gelangen in das Darmlumen, wodurch durch Osmose zusätzliche Flüssigkeit aus dem Lumen herausgezogen wird. Vorder- Alle reduzieren die Gesamtresorptionskapazität der Flüssigkeit aufgrund des weit verbreiteten Zelltods. Auch hier scheint Runnereramid eine gewisse Wirkung zu haben, wahrscheinlich durch eine Verringerung der Sekretion von Restenterozyten.

Methode
Eine Befragung von
100 Ärzten, die nach dem Zufallsprinzip aus allen Kliniken für Infektionskrankheiten in Schweden ausgewählt wurden, wurden per E-Mail gefragt, ob sie an einer Umfrage zur Behandlung von Reisedurchfall mit Loperamid teilnehmen möchten (Fakt 1).

In der Befragung wurden fünf kurze Patientenfälle skizziert und die Ärzte gefragt, wie oft sie in ähnlichen Fällen üblicherweise Loperamid verabreichen. 73 Personen haben geantwortet. Die Antworten sind in Abbildung 2 dargestellt.

In
unserer Literaturrecherche haben wir nach der Wirksamkeit und Sicherheit von Loperamid bei der Behandlung von Reisedurchfall gesucht. Die Suchbegriffe löperamide und adverse wurden in der auf Erwachsene und Englisch beschränkten Datenbank PubMed verwendet, die 116 Treffer ergab.

Neun davon wurden als für die Frage relevant erachtet. Beim Durchlesen werden Verweise auf 14 weitere Studien und Fallberichte.

Ergebnisse
Die Referenzen zeigen deutlich, dass Loperamid bei touristischem Durchfall die Symptome reduziert und die Krankheitsdauer verkürzt. Keine Studie zeigte eine schlechtere Wirksamkeit als Placebo oder schwerwiegende Nebenwirkungen von Loperamid, aber wir fanden zwei Studien und zwölf Fallberichte über Nebenwirkungen, die in Übersichtsartikeln und Behandlungsempfehlungen oft als Gründe für die Vorsicht bei Loperamid bei Touristendurchfall genannt werden.

Ericsson et al. haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Loperamid als Einzelbehandlung für akuten, unspezifischen Durchfall und Reisedurchfall beschrieben [9]. Sie stellen fünf Studien vor, die alle zeigen, dass Loperamid eine signifikant effektivere sympathomimale Linderung bei Durchfall bietet als Diphenoxylat oder Jodchlorhydroxychinolon plus Fanchinon oder Placebo (eine Studie), ein Placebo (eine Studie), ein Diphenoxylat (zwei Studien) und ein Wismutsubsalicylat (eine Studie).

Die Autoren waren der Ansicht, dass Löperamid sicher ist, weil Die berichteten Nebenwirkungen waren milder Natur und konnten oft eher auf die Erkrankung als auf die Behandlung zurückgeführt werden. Das einzige schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das angesprochen wurde, war ein Fallbericht über toxisches Megakolon bei einem Patienten mit Colitis ulcerosa, aber diese Person wurde nicht in die Studien eingeschlossen.

Riddle et al. haben Loperamid als Zusatzbehandlung zu Antibiotika bei Reisedurchfall beschrieben [10]. Sie haben neun Studien in einer Meta-Analyse zusammengestellt und kommen zu dem Schluss, dass die meisten Studien in der Meta-Analyse mit Loperamid als Zusatz zu Antibiotika signifikant weniger weichen Stuhl und eine kürzere Zeit bis zur Beschwerdefreiheit zeigten als mit Placebo plus Antibiotika.

Nach dem zweiten Behandlungstag war der Unterschied nicht mehr signifikant. Die Autoren gingen davon aus, dass der Unterschied aufgrund des meist gutartigen natürlichen Krankheitsverlaufs im späteren Krankheitsverlauf nicht bestehen bleibt und dass diejenigen, die am dritten Tag noch Symptome haben, häufiger eine invasive Erkrankung hatten. Sie vertraten die Auffassung, dass die Hinzufügung von Loperamid kann auch bei invasiven Erkrankungen bei aufstrebenden Patienten von Vorteil sein, riet jedoch zur Vorsicht und erklärte, dass zukünftige Studien in diesem Bereich wünschenswert sind.

Im Diskussionsteil brachten sie auch die Anwendung von Eramid als Einzelbehandlung für Patienten mit weniger ausgeprägter Erkrankung zur Sprache und empfahlen die Zugabe von Antibiotika, wenn innerhalb von zwölf Stunden keine Besserung zu sehen ist. Verstopfung wurde mit geringer Häufigkeit berichtet, aber in keiner der Studien wurden schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet.
Wir haben insgesamt acht Fallberichte [11-16] gefunden, bei denen Grund zu der Annahme bestehen kann, dass Loperamid zu schweren, zum Teil tödlichen Komplikationen wie Reisedurchfall oder anderen bakteriellen Darminfektionen geführt hat.

In sechs dieser acht Fälle [11-14, 16 Fälle 2] erhielten die Patienten Loperamid in solchen Dosen, über einen solchen Zeitraum oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, dass davon ausgegangen werden kann, dass die Darmmotilität beeinträchtigt war. In zwei Fällen lagen keine Informationen über Dosis und Dauer der Behandlung.
Darüber hinaus konnten wir in der Literatur keinen einzigen Fall finden, in dem ein Patient mit Touristendurchfall, der Loperamid in der empfohlenen Dosis zur Selbstbehandlung gemäß den amerikanischen Richtlinien (maximal 8 mg/Tag für maximal 2 Tage) eingenommen hat, eine schwerwiegende Nebenwirkung oder Komplikation der Krankheit erlitten hat, obwohl Reisedurchfall an sich ein geringes, aber reales Risiko für schwerwiegende Komplikationen mit sich bringt.

Zum Vergleich: Eine Suche in PubMed mit den Schlüsselwörtern Campylobacter und toxisches Megakolon ergab zehn Fallberichte über toxisches Megakolon als Folge einer Campylobacterenteritis, von denen nur einer dieser Patienten Loperamid eingenommen hatte [15].
Eine Beobachtung ist, dass Patienten mit dysenterischer Erkrankung häufig von Studien zu Loperamid ausgeschlossen werden. Es gibt jedoch Studien an dysenterischen Patienten [7, 17].

Das Risiko von Nebenwirkungen bei Löperamid plus Antibiotika war ähnlich wie bei alleiniger Antibiotikaanwendung. Auch die Dauer der Symptome war signifikant Kürzer.

Diskussion
Unsere Umfrage zeigt, dass Runneramid von schwedischen Ärzten für Infektionskrankheiten nur selten bei Reisedurchfall eingesetzt wird (Abbildung 1). Dass Loperamid eine gute symptomlindernde und krankheitsverkürzende Wirkung bei Reisedurchfall hat, sollte unbestritten sein, aber selbst in den ersten beiden fiktiven Fällen, in denen das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen so gut wie nicht vorhanden sein sollte, antworten 71 bzw.

75 Prozent, dass sie Loperamid selten oder nie verabreichen. Über den Grund kann nur spekuliert werden. In einigen Fällen kann es als nicht sehr wichtig angesehen werden, in anderen Fällen ist es wahrscheinlich eine Frage der (übermäßigen) Vorsicht im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen oder der Überzeugung, dass der Durchfall nicht gehemmt werden sollte.

Es
gibt eine begründete Praxis, bei invasiven Darminfektionen auf ältere Darmmotilitätshemmer zu verzichten [3, 4], aber auch eine weit verbreitete Überzeugung, dass Loperamid mit solchen Mitteln vergleichbar ist.

Lange Zeit glaubte man, dass Lomotil (Diphenoxylat) und ähnliche Präparate waren hauptsächlich von der Motilitätshemmung betroffen. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass dies nicht der Fall ist; In niedrigeren Dosen hat Loperamid fast keinen Einfluss auf die Darmmotilität [19].
Ein weiterer Grund, warum viele Menschen zögern, Renner amid bei Reisedurchfall zu verschreiben, könnte sein, dass der Durchfall von vielen als Teil der Abwehr gegen den fremden Organismus angesehen wird und daher nicht gehemmt werden sollte.

Wir glauben jedoch, dass bakteriell Toxin ausgelöster sekretorischer Durchfall eher das Mittel des Bakteriums ist, um die Ausbreitung auf neue Wirte zu erleichtern. Ein Beispiel ist die Cholera, bei der Durchfallmengen von bis zu 20 Litern pro Tag kaum als Nutzen für die Gesundheitsversorgung angesehen werden können. Mehrere verschiedene Enterotoxine, ihre Zielrezeptoren, intrazellulären Signalwege und schließlich die Wirkung auf das Enterozytenwasser und den Elektrolyttransport sind gut beschrieben [18], und dass es sich dabei um einen der Abwehrmechanismen des Wirts gegen den betreffenden Darmerreger handelt, scheint Sehr unwahrscheinlich.

Selbst bei enteroinvasiveren Erkrankungen ist es nicht einfach, einen Teil der Pathogenese hinter dem Durchfall als gesundheitliche Abwehr zu interpretieren. Auch hier ist häufig eine toxinvermittelte sekretorische Komponente zu finden, aber die dominierende Ursache wird eher als Epithelschädigung angesehen, mit Flüssigkeitsaustritt und schlechter Aufnahme aus dem Lumen.

Dosierung
Bei Reisedurchfall hat Loperamid in niedriger Dosis eine gute antisekretorische Wirkung, und in den Dosen, die international zur Selbstbehandlung empfohlen werden (maximal 8 mg täglich für 2 Tage), ist die Wirkung auf die Darmmotilität minimal.

Bei einer höheren Dosis (>12 mg) ist Loperamid ein Darmmotilitätshemmer [19], der die Flüssigkeitsaufnahme durch längere Einwirkzeit in die Darmschleimhaut sowohl bei sekretorischem als auch bei entzündlichem Durchfall weiter erhöht. Allerdings ist auch die Exposition der Darmschleimhaut gegenüber dem Mikroorganismus und seinen Toxinen erhöht, was zumindest theoretisch vermieden wird.
Ist die Dosis von Runneramid auf die antisekretorische Wirkung, gibt es in der Literatur keinen Hinweis darauf, dass dies riskant wäre.

Es ist jedoch zu beachten, dass die empfohlene Höchstdosis für die Selbstbehandlung in Schweden 16 mg/Tag für 2 Tage beträgt, d.h. höher als die amerikanischen Empfehlungen. Bei Verschreibung gilt die gleiche Dosis gemäß Fass, jedoch ohne Begrenzung für 2 Tage. Bei diesen Dosen und Behandlungslängen besteht das Risiko von Auswirkungen auf die Darmmotilität, und es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beschrieben.

Einer
der häufigsten Gründe, warum Patienten mit Reisedurchfall ins Krankenhaus eingeliefert werden müssen, ist Dehydration.

Oft wissen Patienten, dass sie mehr trinken sollten, wollen es aber aufgrund von Übelkeit und gastrokolischen Reflexen nicht. Es ist möglich, Patienten dazu zu bringen, mehr zu trinken, wenn sie wissen, dass die Flüssigkeit, die sie trinken, tatsächlich Durchfall reduziert. Basierend auf pharmakologischen Studien, in denen Kochsalzlösung mit unterschiedlichen Konzentrationen von Loperamid direkt in den Ventrikel infundiert wurde [20] Eine Alternative zur üblichen Dosierung (4 mg Aufsättigungsdosis und dann 2 mg nach jedem losen Stuhl) könnte darin bestehen, den Patienten zu empfehlen, 2 mg Loperamid Mischung in jeden Liter Flüssigkeit zu mischen und viel Flüssigkeit zu trinken.

Wir finden es schwierig, Risiken bei diesem Verfahren zu erkennen, aber es fehlen klinische Studien.

Fazit
Wir glauben, dass Runneramid sicher und wirksam bei Durchfall bei Touristen ist. Wir empfehlen, dass erwachsene Patienten, auch solche mit Fieber, zusätzlich zu Antibiotika mit niedrig dosiertem Loperamid behandelt werden, in leichteren Fällen als Einmalbehandlung und in Fällen mit schwereren klinischen Symptomen und blutigem Durchfall.

Die Dosis von 8 mg/Tag sollte nicht überschritten werden, und unabhängig vom Schweregrad gibt es kaum einen Grund, länger als zwei Tage zu behandeln.
Bei Verdacht auf oder bei verifiziertem Clostridien-assoziiertem Durchfall wird Runneramid als unangemessen angesehen. Es sollte auch in Betracht gezogen werden, ob der Patient andere potenzielle Darmmotilitätshemmer einnimmt.
*
Potenzial Bindungen oder Interessenkonflikte: Keine angegeben.

Läkartidningen 09/2013

Lakartidningen.se